Gratulujeme | Congratulations

Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu letos získali Katalin Karikó a Drew Weissman. 

Objevy dvou laureátů Nobelovy ceny byly zásadní pro vývoj účinných mRNA vakcín proti COVID-19 během pandemie, která začala na začátku roku 2020. Prostřednictvím svých průkopnických zjištění, která zásadně změnila naše chápání toho, jak mRNA interaguje s naším imunitním systémem, přispěli laureáti k bezprecedentnímu tempu vývoje vakcín během jedné z největších hrozeb pro lidské zdraví v moderní době.

Vakcíny před pandemií

Očkování stimuluje tvorbu imunitní odpovědi na konkrétní patogen. To dává tělu náskok v boji s nemocí v případě pozdější expozice. Vakcíny založené na usmrcených nebo oslabených virech jsou již dlouho dostupné, příkladem jsou vakcíny proti dětské obrně, spalničkám a žluté zimnici. V roce 1951 byl Max Theiler oceněn Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu za vývoj vakcíny proti žluté zimnici.

Díky pokroku v molekulární biologii v posledních desetiletích byly vyvinuty vakcíny založené spíše na jednotlivých virových složkách než na celých virech. Části virového genetického kódu, obvykle kódující proteiny nacházející se na povrchu viru, se používají k výrobě proteinů, které stimulují tvorbu protilátek blokujících virus. Příkladem jsou vakcíny proti viru hepatitidy B a lidskému papilomaviru. Alternativně mohou být části virového genetického kódu přesunuty do neškodného nosiče viru, „vektoru“. Tato metoda se používá ve vakcínách proti viru Ebola. Když jsou injikovány vektorové vakcíny, je v našich buňkách produkován vybraný virový protein, který stimuluje imunitní odpověď proti cílovému viru.

Výroba vakcín na bázi celých virů, proteinů a vektorů vyžaduje rozsáhlou buněčnou kulturu. Tento proces náročný na zdroje omezuje možnosti rychlé výroby vakcín v reakci na propuknutí a pandemie. Výzkumníci se proto dlouho pokoušeli vyvinout technologie vakcín nezávislé na buněčné kultuře, ale to se ukázalo jako náročné.

V našich buňkách se genetická informace zakódovaná v DNA přenáší do messenger RNA (mRNA), která se používá jako templát pro produkci proteinů. Během 80. let 20. století byly zavedeny účinné metody produkce mRNA bez buněčné kultury, nazývané in vitro transkripce. Tento rozhodující krok urychlil rozvoj aplikací molekulární biologie v několika oborech. Nápady na využití technologií mRNA pro očkovací a terapeutické účely také vzlétly, ale před námi byly překážky. In vitro transkribovaná mRNA byla považována za nestabilní a náročná na dodání, což vyžadovalo vývoj sofistikovaných nosných lipidových systémů pro zapouzdření mRNA. Navíc in vitro-produkovaná mRNA vyvolala zánětlivé reakce. Nadšení pro vývoj technologie mRNA pro klinické účely bylo proto zpočátku omezené.

Tyto překážky neodradily maďarskou biochemičku Katalin Karikó, která se věnovala vývoji metod využití mRNA k terapii. Na počátku 90. let, kdy byla odbornou asistentkou na Pensylvánské univerzitě, zůstala věrná své vizi realizace mRNA jako terapeutika, přestože se potýkala s obtížemi při přesvědčování sponzorů výzkumu o významu svého projektu. Novým kolegou Karikó na její univerzitě byl imunolog Drew Weissman. Zajímal se o dendritické buňky, které mají důležité funkce v imunitním dozoru a aktivaci imunitních reakcí vyvolaných vakcínou. Díky novým nápadům brzy začala plodná spolupráce mezi těmito dvěma, zaměřená na to, jak různé typy RNA interagují s imunitním systémem.

Průlom

Karikó a Weissman si všimli, že dendritické buňky rozpoznávají in vitro transkribovanou mRNA jako cizorodou látku, což vede k jejich aktivaci a uvolnění zánětlivých signálních molekul. Zajímalo je, proč byla in vitro transkribovaná mRNA rozpoznána jako cizí, zatímco mRNA ze savčích buněk nevyvolala stejnou reakci. Karikó a Weissman si uvědomili, že některé kritické vlastnosti musí odlišovat různé typy mRNA.

RNA obsahuje čtyři báze, zkráceně A, U, G a C, které odpovídají A, T, G a C v DNA, což jsou písmena genetického kódu. Karikó a Weissman věděli, že báze v RNA ze savčích buněk jsou často chemicky modifikovány, zatímco in vitro transkribovaná mRNA nikoli. Zajímalo je, zda nepřítomnost změněných bází v in vitrotranskribovaná RNA by mohla vysvětlit nežádoucí zánětlivou reakci. Aby to prozkoumali, vyrobili různé varianty mRNA, každou s jedinečnými chemickými změnami ve svých bázích, které dodali do dendritických buněk. Výsledky byly pozoruhodné: Zánětlivá reakce byla téměř zrušena, když byly do mRNA zahrnuty modifikace báze. To byla změna paradigmatu v našem chápání toho, jak buňky rozpoznávají a reagují na různé formy mRNA. Karikó a Weissman okamžitě pochopili, že jejich objev měl hluboký význam pro použití mRNA jako terapie. Tyto zásadní výsledky byly zveřejněny v roce 2005, patnáct let před pandemií COVID-19.

V dalších studiích publikovaných v letech 2008 a 2010 Karikó a Weissman ukázali, že dodání mRNA generované s modifikacemi bází výrazně zvýšilo produkci proteinů ve srovnání s nemodifikovanou mRNA. Účinek byl způsoben sníženou aktivací enzymu, který reguluje produkci bílkovin. Díky jejich objevům, že modifikace bází jak snižují zánětlivé reakce, tak zvyšují produkci proteinů, Karikó a Weissman odstranili kritické překážky na cestě ke klinickým aplikacím mRNA.

mRNA vakcíny si uvědomily svůj potenciál

Zájem o technologii mRNA začal narůstat a v roce 2010 několik společností pracovalo na vývoji této metody. Byly sledovány vakcíny proti viru Zika a MERS-CoV; posledně jmenovaný úzce souvisí se SARS-CoV-2. Po vypuknutí pandemie COVID-19 byly rekordně rychle vyvinuty dvě vakcíny mRNA s modifikovanou bází kódující povrchový protein SARS-CoV-2. Byly hlášeny ochranné účinky kolem 95 % a obě vakcíny byly schváleny již v prosinci 2020.

Působivá flexibilita a rychlost, s jakou lze mRNA vakcíny vyvíjet, dláždí cestu pro použití nové platformy také pro vakcíny proti dalším infekčním chorobám. V budoucnu může být technologie také použita k dodávání terapeutických proteinů a léčbě některých typů rakoviny.

Rychle bylo zavedeno také několik dalších vakcín proti SARS-CoV-2, založených na různých metodologiích, a dohromady bylo po celém světě podáno více než 13 miliard dávek vakcíny COVID-19. Vakcíny zachránily miliony životů a v mnoha dalších zabránily vážným onemocněním, což umožnilo společnosti otevřít se a vrátit se k normálním podmínkám. Svým zásadním objevem důležitosti modifikací bází v mRNA letošní laureáti Nobelovy ceny kriticky přispěli k tomuto transformačnímu vývoji během jedné z největších zdravotních krizí naší doby.

Katalin Karikó se narodila v roce 1955 v Szolnoku v Maďarsku. V roce 1982 získala doktorát na Szegedské univerzitě a do roku 1985 prováděla postdoktorský výzkum na Maďarské akademii věd v Szegedu. Poté prováděla postdoktorský výzkum na Temple University ve Filadelfii a na University of Health Science v Bethesdě. V roce 1989 byla jmenována asistentkou na University of Pennsylvania, kde setrvala až do roku 2013. Poté se stala viceprezidentkou a později senior viceprezidentkou BioNTech RNA Pharmaceuticals. Od roku 2021 je profesorkou na Szeged University a mimořádným profesorem na Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania.

Drew Weissman se narodil v roce 1959 v Lexingtonu, Massachusetts, USA. Tituly MD a PhD získal na Bostonské univerzitě v roce 1987. Své klinické školení absolvoval v Beth Israel Deaconess Medical Center na Harvard Medical School a postdoktorský výzkum na National Institutes of Health. V roce 1997 Weissman založil svou výzkumnou skupinu na Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania. Je profesorem Roberts Family ve výzkumu vakcín a ředitelem Penn Institute for RNA Innovations.

Nobel Prize® je registrovaná ochranná známka Nobelovy nadace
Ilustrace: © Nobelův výbor pro fyziologii a medicínu. Ilustrátor: Mattias Karlén
Zdroj: tisková zpráva The Nobel Prize